中药活性成分介导AR信号通路的抗前列腺癌作用机制与研究进展

杜桥   许尤琪（通讯作者）

南京中医药大学第二附属医院，江苏南京210017

摘要：前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，其发生与雄激素受体（AR）信号通路的异常激活密切相关。近年来，中医药作为传统治疗手段，逐渐应用于前列腺癌研究。本文综述了AR信号通路与前列腺癌发生发展的关系，并概述了中药活性成分通过多元化作用机制调节AR信号通路治疗前列腺癌的研究进展。

关键词：前列腺癌；雄激素受体信号通路；中医药；研究进展中图分类号：R273

Mechanism and research progress of anti-prostate

cancer action of active ingredients of Chinese medicine

mediating AR signaling pathway

DU Qiao1 XU Youqi(Corresponding Author)

The Second Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine,Jiangsu Nanjing

210017

Abstract:Prostate cancer is one of the most common malignant tumors in men,and its occurrence is closely related to the

aberrant activation of the androgen receptor(AR)signaling pathway.In recent years,traditional Chinese

medicine(TCM)has been increasingly applied in prostate cancer research as a therapeutic approach.This review

summarizes the relationship between the AR signaling pathway and the development of prostate cancer,and provides an

overview of the research progress on how active ingredients of TCM regulates the AR signaling pathway through

multiple mechanisms to treat prostate cancer.

Keywords:prostate cancer;androgen receptor signaling pathway;traditional Chinese medicine;research progress

前列腺癌（ProstateCancer，PCa）是男性常见的恶性肿瘤之一，其发生和发展与雄激素受体（AR）信号通路的异常激活密切相关[1]。AR是核受体家族的一个成员，主要通过与雄激素（如睾酮和二氢睾酮）结合，激活转录因子，进而调控前列腺细胞的增殖、分化和存活。在正常生理条件下，AR信号通路对前列腺正常功能至关重要，而在前列腺癌中，AR信号的异常激活是癌症发展的关键驱动因素之一[2]。

1前列腺癌中的AR信号传导网络

在前列腺癌早期阶段，癌细胞高度依赖雄激素维持增殖和存活。在此阶段，雄激素（如睾酮或二氢睾酮）与AR结合，激活AR信号通路。雄激素通过血液循环进入前列腺癌细胞，与AR结合形成激活的配体复合物，发生构象变化暴露DNA结合域后，AR进入细胞核，与特定DNA序列（AR响应元件，ARE）结合，

招募转录因子和辅助因子，启动基因表达，促进细胞增殖、分化和存活[3]。AR还可通过与其他信号通路的交互，促进癌细胞增殖和存活[4][5][6]。例如，AR激活PI3K/Akt通路后，Akt激酶的活化促进细胞周期进展，

收稿日期：2024年12月28日

作者简介：杜桥（1998—），男，硕士研究生在读，研究方向为中西医结合肿瘤内科诊治。

并通过调控mTOR及其他抗凋亡分子（如Bcl-2）增强癌细胞的增殖、存活和抗凋亡能力[4]。

在去势抵抗性前列腺癌（Castration-ResistantProstateCancer，CRPC）阶段，前列腺癌细胞不再依赖雄激素支持，而是通过多种机制持续激活AR信号通路，并与其他信号通路交互，促进癌细胞增殖、

迁移和耐药性[7]。AR突变或扩增现象——在去雄激素治疗过程中，AR基因可能突变，导致受体结构改变。

某些突变型AR通过改变对雄激素的亲和力，在极低的雄激素水平下继续激活信号通路[8]，并可能对常规AR拮抗剂（如比卡鲁胺）产生抗药性，从而维持癌细胞的生长[9]。AR基因扩增是CRPC中常见现象之一[7]。AR扩增导致AR蛋白过度表达，增加AR的可用量，即使在低雄激素环境下，AR信号仍能持续激活，驱动前列腺癌细胞增殖和存活[8][9]。AR旁路激活机制——AR不仅独立发挥作用，还与多条细胞内信号通路（如PI3K/Akt、MAPK、Wnt/β-catenin等）形成复杂交互网络[4][5][6]。当AR受体被去雄激素治疗抑制时，部分前列腺癌细胞可能通过旁路信号通路（如PI3K/Akt）继续激活AR信号并增强AR活性[10][11]。在CRPC阶段，AR与MAPK通路的交互更加紧密，MAPK通路持续激活增强AR转录活性，反过来，AR激活可能刺激MAPK通路上游激酶，形成正反馈环路[11]。通过这些信号通路的交互，癌细胞可通过旁路机制继续激活AR信号，

维持其生长和存活。

近年来，许多中药提取物已被发现能够通过调节AR信号通路及其他相关通路抑制前列腺癌的生长和转移。因此，为了揭示该领域的研究趋势、面临的挑战以及未来的研究方向，本文综述了中药活性成分在调节AR信号通路治疗前列腺癌方面的最新进展，旨在帮助读者深入理解当前的研究现状，识别潜在的研究空白，并为后续研究提供理论支持和实践指导。

2中药成分调控AR信号传导及其生物学效应

2.1调控AR的表达模式、活化状态及其介导的基因转录功能

萜类化合物是由多个异戊二烯单元通过头尾相接的方式聚合形成的天然有机化合物。研究表明，源自没药的两种天然倍半萜类化合物（ST1和ST2）能够显著抑制前列腺癌LNCaP细胞系中AR的表达，具体机制可能是通过抑制AR的核转位及/或干扰AR与共

激活因子ARA70和SRC-1之间的相互作用[12]。鼠尾草醇，作为一种膳食二萜类化合物，已被发现能够减少LNCaP、22Rv1和MCF7细胞中AR蛋白的表达，并在22Rv1前列腺癌异种移植小鼠模型中有效抑制肿瘤形成[13]。灵芝及其提取物已被证明能够干扰AR的功能[14]。灵芝酸A作为灵芝提取物中的主要三萜类化合物之一，研究表明其能够降低前列腺癌细胞中的AR表达，并通过诱导线粒体功能障碍及活性氧（ROS）过度释放，从而促进细胞凋亡[15]。甘草甜素，作为一种从甘草根茎中提取的三萜类化合物。研究表明，甘草甜素能够下调C4-2B细胞中Bcl-2、p-PI3K、p-AKT及AR蛋白的表达，进而抑制C4-2B细胞增殖并诱导其凋亡，这一过程可能通过PI3K/AKT/AR信号通路实现[16]。

多酚类化合物广泛存在于自然界，尤其是在植物中。姜黄素是从传统中药姜黄的根茎中提取的天然化合物，已知具有抑制血管生成和肿瘤生长等药理效果[17]。研究发现，姜黄素通过下调AR表达，阻止其与DNA结合，从而抑制AR介导的NKX3.1表达及其在1040bp启动子上的活性，发挥抗肿瘤作用[18]。异藤黄素是一种天然存在于中草药、苹果及多种蔬菜中的植物多酚化合物。研究表明，其可能通过抑制AR基因表达，促进AR蛋白在蛋白酶体中的泛素化与降解，从而降低AR蛋白水平，并诱导细胞凋亡，最终抑制癌细胞增殖[19]。

黄酮类化合物是一类以2-苯基色原酮为基本结构单元的化合物。淫羊藿苷是从中药淫羊藿全草中提取的一种天然成分，具有抗肿瘤、抗肝纤维化及抑制骨质疏松等多种药理活性[20]。动物实验表明，淫羊藿苷能够抑制前列腺特异性抗原（PSA）的转录及AR的磷酸化，进而促进AR的降解，从而发挥抗癌作用[21]。其抑制LNCaP细胞增殖的机制可能与其通过抑制AR在AR信号通路中的磷酸化，增强PTEN的表达，并阻止癌细胞在S期的增殖密切相关[22][23]。槲皮素是一种来源于桑叶、白花蛇舌草、连翘等植物的天然化合物，具备抗癌、抗炎及抗氧化等药理效应[24]。研究发现，

槲皮素能够抑制TRAMP-C2小鼠移植瘤中前列腺癌细胞的生长，其作用机制可能涉及抑制前列腺癌细胞中AR的表达[25]。

生物碱类化合物是一类含氮的有机化合物。苦参碱是从苦参中提取的天然生物碱，通过下调细胞内AR

的表达并抑制细胞周期的进展，从而有效抑制LNCaP细胞在体外的生长[26]。汉防己甲素（Tetrandrine）作为一种双苯基异喹啉生物碱，来源于粉防己。汉防己甲素通过诱导细胞周期调节因子CDK抑制剂（如P21WAF1/CIP1和P27/KIP1）的表达，并抑制AR活性，从而调控细胞周期，进而抑制前列腺癌的转移[27]。

环肽化合物王不留行环肽B是一种源自天然的环肽类化合物，属于环状肽类天然产物，经过从中药王不留行中分离得到。王不留行环肽B通过调控AR信号通路抑制C4-2细胞的增殖，能够逆转其激素非依赖性生长，进而抑制CRPC的发生和发展[28]。

皂苷类化合物是广泛存在于植物、部分动物以及某些微生物中的天然化合物。20（S）-protopanaxadiol-aglycone（PPD）来源于人参等植物中的人参皂苷，尤其是人参皂苷Rb1、Rb2等代谢产物。研究发现，PPD能够下调LNCaP细胞中AR及AR-Vs的表达和活性，抑制雄激素信号的传导，并在LNCaP异种移植肿瘤中抑制其生长，而对正常前列腺的形态和AR表达无显著影响[29]。此外，PPD能够抑制雄激素剥夺后复发肿瘤和去势抵抗性肿瘤中的AR再激活，表现出较强的去势抵抗抑制作用，并在异种移植模型中有效预防或延缓CRPC的发展，抑制具有AR-FL和AR-Vs内源性表达的去势抵抗性前列腺肿瘤的生长[30]。

木质素类有机聚合物和厚朴酚（HNK）是药用植物木兰中的一种生物活性成分。HNK通过显著抑制雄激素模拟物甲雌三烯醇酮（R1881）诱导的LNCaP和C4-2细胞中AR的核转位，进一步抑制LNCaP细胞中AR的转录活性，降低AR蛋白的表达，从而有效抑制体外和体内前列腺癌细胞的增殖[31]。

环氧二萜内酯化合物雷公藤甲素（雷公藤内酯或雷公藤内酯醇）是从植物雷公藤中提取的一种环氧二萜内酯化合物。研究发现，雷公藤甲素（TPL）能够上调前列腺癌细胞PC-3中miR-320b的表达水平，抑制AR的表达，并通过减少细胞增殖、侵袭及上皮间质转化（EMT）等恶性生物学行为来发挥抗肿瘤作用，作用机制可能通过miR-320b/AR轴实现[32]。此外，

TPL还可抑制雄激素非依赖性LNCaP-AI细胞株的增殖，且这一效应可能与其降低AR及其靶基因TNFAIP8的表达有关[33]。也有研究发现，TPL以剂量依赖性和时间依赖性方式下调PCa细胞中SENP1的mRNA和蛋白

表达，从而减少AR和c-Jun的表达，抑制其转录活性，进一步展现其抗肿瘤活性[34]。

黄芪具有抗炎、抗肥胖和抗氧化等多种生物学特性。黄芪（AGR）通过抑制22Rv1皮下小鼠模型中前列腺癌（PCa）肿瘤组织中AR蛋白的表达，有效抑制肿瘤生长，并通过抑制PI3K/AKT和Rb/E2F信号通路的激活，及提高醋酸阿比特龙（ABI）的生物利用度，增强ABI的抗肿瘤作用[35]。黄芪干燥根提取物（WAM）通过降低热休克蛋白27（HSP27）在Ser82位点的磷酸化，抑制AR的表达与稳定性，并干扰LNCaP细胞中HSP27与AR的结合，减少p-HSP27和AR的核转位，从而促进前列腺癌细胞的凋亡[36]。

2.2拮抗AR受体的配体结合与功能性激活

补骨脂酚是补骨脂的主要活性成分之一，属于单萜类化合物。研究表明，补骨脂酚具有AR拮抗剂活性，通过拮抗AR的作用，可以抑制睾酮对LNCaP细胞增殖的促进效应[37]。二萜类化合物鼠尾草醇已被证实作为受体拮抗剂与AR相互作用[13]。

2，4-二羟基-3，6-二甲基苯甲酸甲酯（AA）是从树皮提取物中分离出来的一种多酚类化合物，也是首个被发现的天然AR拮抗剂[38]。AA作为一种仅含有一个苯环的非甾体化合物，能够与雄激素竞争结合到AR上，选择性地抑制AR介导的转录激活[39]。研究发现，AA通过减缓激动剂诱导的AR核转位，抑制AR的氨基端/羧基端相互作用及其与染色质的结合，减少AR的DNA结合能力，进而抑制AR的转录激活作用和雄激素介导的AR表达，从而抑制人前列腺癌（PCa）细胞系的生长[40]。此外，天然化合物AA还通过抑制血管生成素2（Ang2）在CRPC中的新血管生成，发挥抗肿瘤作用[39]。

淫羊藿素（ICT）是一种源自淫羊藿属的天然异环烯基黄酮类化合物。研究表明，ARCOOH末端截短剪接变体（ARvs）是导致对当前雄激素剥夺治疗耐药性的关键因素[41]。ICT通过与芳香烃受体（AhR）结合，介导泛素-蛋白酶体降解途径，从而促进AR及其COOH末端截短剪接变体（ARvs）的降解，抑制关键AR调节基因（如KLK3）以及ARvs调节的基因（如UBE2C）的转录，并诱导AR阳性前列腺癌细胞的凋亡[41]。

酮类化合物隐丹参酮（CTS）由于其类似双氢睾酮的结构，能够有效抑制双氢睾酮诱导的AR转录激

活及前列腺癌细胞的增殖。CTS作为一种AR抑制剂，

能够通过阻止AR二聚体的形成及AR-共调节因子复合物的组装，抑制雄激素/AR介导的细胞增殖和前列腺特异性抗原（PSA）表达，并在去势抵抗性人前列腺癌CWR22Rv1细胞中有效抑制细胞增殖及AR靶基因的表达[42]。此外，CTS还能够干扰AR与赖氨酸特异性脱甲基酶1（lysine-specificdemethylase1，LSD1）的相互作用。LSD1通过去甲基化组蛋白H3的赖氨酸9位点（H3K9），促进AR依赖性转录的活性[43]。因此，CTS通过抑制LSD1介导的H3K9去甲基化作用，降低AR信号传导并抑制AR的转录活性，从而发挥其抗前列腺癌的效果[43]。

2.3负向调控AR突变型及耐药型的表达特性

随着前列腺癌的进展，AR突变或耐药型（如AR-V7）可能会出现，从而导致常规治疗效果的减弱。木犀草素（3′，4′，5，7-tetrahydroxyflavone）是一种具有抗炎和抗氧化特性的类黄酮化合物。AR的剪接变体，如缺乏功能性配体结合结构域的AR-V7，是CRPC中的主要耐药机制之一[44]。研究发现，木犀草素在体外和体内显著抑制了22Rv1细胞中AR-V7蛋白的表达，并通过上调miR-8080，木犀草素降低了22Rv1细胞中AR-V7的表达水平，从而抑制了CRPC的进展[45]。

2.4干预雄激素代谢，减弱AR激活

二氢睾酮（DHT）是AR的主要激动剂之一，通过降低DHT水平，可以减弱AR的激活作用，从而抑制前列腺癌细胞的生长。灵芝酸A（GA-A）通过抑制5α-还原酶的活性，减少睾酮诱导的前列腺癌LNCaP细胞增殖，并诱导细胞早期凋亡，从而发挥其抗肿瘤

活性[15]。灵芝酮三醇则通过抑制5α-还原酶的活性，减少二氢睾酮（DHT）的合成，从而抑制雄激素依赖性前列腺癌细胞株LNCaP细胞的增殖[46]。

3讨论

AR信号通路在前列腺癌的发生与发展中起着至关重要的作用，而靶向AR信号通路的治疗策略已成为前列腺癌临床治疗的关键方向。研究表明，中药活性成分（如萜类、黄酮类、皂苷类等）通过调节AR信号通路的活性，机制涉及调控AR表达与活性、影响核转位与基因转录、拮抗AR配体结合与活化、抑制AR突变型或耐药型功能以及调节雄激素代谢等，有效抑制前列腺癌细胞的增殖与转移。尽管近年来中药活性成分在调节AR信号通路治疗前列腺癌方面的研究取得了积极进展，但仍存在诸多挑战。例如，目前研究多集中于实验室阶段，临床前及临床试验方面的成果相对匮乏。

为更好地发挥中医药在前列腺癌治疗中的潜力，未来研究应着重以下几个方向。首先，通过大规模的临床研究验证中药活性成分对AR信号通路的调节作用及其有效性。其次，利用现代分子生物学和药理学技术，深入探讨中药成分调节AR信号通路的具体分子机制。最后，探索中医药与现代抗癌药物的联合治疗策略，以实现对前列腺癌的综合治疗。

综上所述，中医药在前列腺癌治疗中的潜力巨大，特别是在调节AR信号通路方面。然而，要充分挖掘其临床应用价值，仍需进一步深入研究以揭示其作用机制并验证其疗效。

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