甲状腺结节与焦虑状态相关性研究进展
葛文林 陈弈伯 陈德轩（通讯作者）
南京中医药大学附属医院，江苏南京210029
摘要：近年来，甲状腺结节和焦虑状态的发病率呈逐年上升状态，成为现代人群中的常见疾病。两者参与并影响彼此疾病的进程，产生消极的相互影响，降低治疗的有效性。本文主要回顾近10年来国内外甲状腺结节及焦虑状态相关文献，探索两者之间相关性。目前尚未有研究明确指出两者之间存在的相关性，但结合临床发现甲状腺结节与焦虑状态之间存在一定的关系。文章通过总结甲状腺结节和焦虑状态在流行病学现状、发病机制、临床治疗等方面的研究进展，探索两者之间的相关性。
关键词：甲状腺结节；焦虑状态；流行病学；发病机制；临床治疗中图分类号：R58
Research progress on the correlation between thyroid nodule and anxiety state
GE Wenlin CHEN Yibo CEHN Dexuan(Corresponding author)
Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine,Jiangsu Nanjing 210029
Abstract:In recent years,the incidence of thyroid nodules and anxiety state has been increasing year by year,and has become a common disease in modern people.Both participate in and influence the course of each other's diseases,resulting in negative interactions that reduce the effectiveness of treatment.This paper reviews the literature on thyroid nodules and anxiety status in recent 10 years,and explores the correlation between them.At present,no studies have clearly pointed out the correlation between the two,but combined with clinical findings,there is a certain relationship between thyroid nodules and anxiety state.This article summarizes the research progress of thyroid nodule and anxiety state in epidemiology,pathogenesis and clinical treatment,and explores the correlation between them.
Keywords:thyroid nodules;Anxiety state;Epidemiology;Pathogenesis;Clinical treatment
甲状腺结节是指甲状腺细胞在局部异常生长、在影像学上可以与周围甲状腺组织清晰区分的病变[1]。大多数甲状腺结节患者通常没有明显的临床表现，少数患者会有颈部发紧、咽喉异物感、胸闷、烦躁或焦虑抑郁等症状，从而影响患者的生活质量。焦虑状态则是一组症状综合征，包括躯体性、精神性、运动性焦虑症状。焦虑状态常被外界应激刺激所触发，常表现为植物神经紊乱的躯体症状和神经系统次要部分的损伤，需要进行相关医学干预治疗[2]。近年来，焦虑状态及甲状腺结节共有疾病者越发普遍，探索两者之间的相关性以期对临床相关疾病的预防、诊疗具有一定参考意义。
1甲状腺结节和焦虑状态的流行病学
1.1甲状腺结节的流行病学现状
临床上甲状腺结节常由甲状腺超声检测到局灶性回声异常的区域，或在颈部直接扪及甲状腺肿块而确诊[3]。甲状腺结节发病后多无明显症状，故大多数甲状腺结节是由患者健康体检偶然发现。甲状腺结节触诊的检出率仅为4%-5%，高分辨率超声检查获得的甲状腺结节患病率为20%-76%[4]。故甲状腺超声检查是甲状腺结节首选的检查方式法[1]。胶样结节、囊肿约占甲状腺结节的80%，良性滤泡肿瘤约占10-15%[5]，约7％-15%甲状腺结节存在恶变可能[6]。
国内外尚未开展大规模甲状腺结节患病率的调查，仅对局部地区进行相关调查。2019年赵雪松[7]对天津地区12359名体检人员进行调查，结果显示甲状腺结节患病率为46.8%；同年宋宇[8]对开封市1009例体检者进行调查，发现甲状腺结节的患病率为36.1%。2021年胡珊等[9]人对健康查体群众进行调查，结果显示甲状腺结节发病率为40.83%。2022年赖婧玥[10]等对西安地区调查发现甲状腺结节患病率为23.46%。甲状腺结节的检出率与地区的经济发展水平、医疗技术水平、患者健康意识等存在密切相关性。尽管各地甲状腺结节的检出率不尽相同，但甲状腺结节的患病率都处于较高水平。
1.2甲状腺结节和焦虑状态流行病学相关性
公众感知到的威胁严重性与焦虑情绪成正相关，疫情时代的特殊性使人们的焦虑状态发生率大大提升[11]。疫情时代提高人们对于健康的关注度，一定程度上提高了甲状腺结节的检出率。朗芳[12]研究发现甲状腺结节人群中焦虑发生率为32.95%，抑郁发生率为18.5%且甲状腺人群焦虑状态及抑郁发病率均高于无甲状腺结节人群。尹琳等[13]对1688名体检者进行调查，数据显示甲状腺结节患者中焦虑状态的检出率为35.3%，发病率高于无甲状腺结节人群。王倩[14]、徐初[15]、刘建新[16]等研究均发现甲状腺结节患病情况与焦虑程度和抑郁程度均呈正相关。总结上述研究可见甲状腺结节患者的焦虑状态的发生率均高于无甲状腺结节人群，可见焦虑状态与甲状腺结节之间存在一定的相关性。
2甲状腺结节和焦虑状态的发病机制
2.1甲状腺结节的发病机制
甲状腺结节的发病机制目前尚未完全阐明，普遍认为甲状腺结节的形成主要是在众多因素的影响下，负反馈调节机制失常，甲状腺激素（TH）浓度上升，甲状腺滤泡细胞增殖进而形成结节[17，18]。碘代谢、糖代谢、女性生理激素水平及自身免疫失调等诸多因素，均在这一过程中产生一定作用，影响甲状腺结节的发生。
2.1.1碘与甲状腺结节
碘元素的缺乏是甲状腺结节形成的重要诱因之一。碘是合成TH过程中的重要步骤之一，若缺碘，甲状腺球蛋白便无法进行碘化，TH合成受阻。TH合成不足通过下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）的负反馈，引起TSH分泌增多，引发甲状腺滤泡上皮细胞的增殖和生长，
初期一般表现为甲状腺组织的肿大，随后甲状腺滤泡细胞逐渐聚集形成结节[19]。
2.1.2糖代谢与甲状腺结节
胰岛素可刺激甲状腺细胞增殖，是一种甲状腺生长因子。甲状腺滤泡上皮细胞（TEC）能够分泌胰岛素样生长因子（IGF-I），IGF-I具有促进细胞的生长及分化的功能。Clement[20]等研究发现高表达的IGF-I使体内血清T4浓度轻度升高，TSH浓度下降。IGF-I受体和胰岛素受体的结构表达具有某种相似性，而胰岛素信号通路在一定范围内可调节甲状腺基因表达葡萄糖代谢异常的情况下，较高水平的胰岛素可能导致甲状腺滤泡细胞增殖导致甲状腺结节的产生。实验证明当单独使用TSH培养甲状腺细胞时，所呈现出的增殖效应并不明显；然而，随着胰岛素的加入，高水平的胰岛素浓度使通路异常活跃，甲状腺细胞的增殖速度可被显著加快。
2.1.3雌激素与甲状腺结节
甲状腺结节女性患病率明显高于男性，这种差异很大可能源于雌激素水平[21]。雌激素可以增强甲状腺细胞中雌激素受体α（ER-α)、雌激素受体β（ER-β)和细胞周期蛋白D1（CyclinD1）的表达，而ER-α和ER-β之间表达的不平衡与ER-α的高表达都可促进甲状腺细胞的增殖和生长[22]。雌激素浓度的变化影响甲状腺激素水平，女性雌激素升高时期是女性甲状腺结节发生的高峰期[23]。雌激素对甲状腺的作用靶点在甲状腺干细胞和祖细胞，可以刺激甲状腺干细胞和祖细胞生长并抑制它们的分化，并且还能进一步上调ER-α的表达，干细胞、祖细胞表达的ER-αmRNA水平比原始甲状腺细胞高出8倍以上[24]。所以女性受生理激素影响，甲状腺结节的患病率明显高于男性。
2.1.4其他因素与甲状腺结节
年龄、辐射、甲状腺功能异常等一系列其他因素都对甲状腺的产生具有一定影响。甲状腺随时间变化会发生退行性改变，容易使产生结节；辐射易诱发甲状腺细胞生长异常，细胞过度增殖进而形成结节[25]；甲状腺囊肿未能完全吸收，其残余囊肿瘢痕机化后可形成结节；甲状腺慢性炎症引发炎症结节，进而形成甲状腺结节。目前甲状腺结节的发病机制尚不明确，其有关影响因素众多。
2.2焦虑状态的发病机制
焦虑症的生理病变主要解释有神经递质假说、神经内分泌紊乱假说以及免疫假说三种解释[26]。神经递质在中枢神经系统中起着信息传递的作用，广泛参与机体内的各种生理机能活动。脑内神经递质划分为四类，即氨基酸单胺类、单胺类、肽类和其他类别。其中，γ-氨基丁酸（GABA）、去甲肾上腺素（NE）及5-羟色胺（5-HT）等神经递质系统和焦虑紧密相关。神经内分泌紊乱假说指出，焦虑状态与下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）以及下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）关系紧密。若内分泌轴功能异常出现紊乱，激素分泌则会进一步失常引发一系列生理改变，诱发焦虑情绪的产生。同时，焦虑状态也会导致内分泌系统功能紊乱，二者之间相互影响。目前焦虑与免疫功能关系尚无明确阐释，但研究表明焦虑患者存在免疫功能失调，并且异常免疫状态可诱发焦虑。
3焦虑状态和甲状腺结节相关性
3.1西医学的共性及联系
当机体受到刺激时，位于下丘脑正中隆起的促甲状腺激素释放激素（TRH）被释放，诱发垂体TSH分泌。动物实验研究[27]发现，急性心理应激可引起大鼠血清TSH水平升高。5-HT是一类抑制性单胺类神经递质。5-HT神经元及其受体大量分布在与焦虑相关的脑区，例如大脑边缘系统、海马、中缝核以及隔核等部位。5-HT在这些脑区中发挥着重要作用，通过与相应受体结合，调节神经信号传递，影响个体的情绪状态。当5-HT系统功能异常时，会导致情绪调节失衡，进而增加焦虑发生的风险。研究发现，焦虑症状常常先于甲状腺疾病的发生[28]。焦虑状态人群中的血清甲状腺激素浓度、5-HT浓度均低于健康受试者[29]。5-HT可反馈性抑制TRH的释放，5-HT浓度下降则TRH失去抑制作用，TSH浓度则呈升高状态，这种变化影响甲状腺的功能，促进甲状腺滤泡细胞增殖。
雌激素是HPG参与分泌的重要激素，其受体广泛且高密度地分布于脑内海马、杏仁核等重要部位。雌激素受体与5-HT受体可能分布于相同的中枢神经部位。这意味着雌激素和5-HT可能在某些脑区共同发挥作用，影响神经信号的传递和情绪的调节。雌激素的水平与焦虑密切相关[30]，雌激素能够调节多种神经递质系统，雌二醇能够抑制单胺氧化酶，增强单胺能神经传导；能使色胺酸羟化酶（5-HT合成的限速酶）的基因表达水平显著上升，抑制焦虑情绪的产生。但雌激素水平过高时，耗竭维生素B6，导致脱羧酶活性下降，最终导致单胺减少，焦虑症状加重[31]。临床上，焦虑状态的治疗方案包含雌激素的使用，高水平的雌激素一定程度上诱发甲状腺结节的产生。
压力和应激能够引起大脑皮质和下丘脑发生变化，直接或间接削弱免疫系统，导致甲状腺恶性结节发生率增高[32，33]。焦虑状态产生的应激激素通过与免疫细胞表面上的受体进行结合或影响细胞因子的释放，作用于免疫细胞。应激激素通过免疫细胞产生的免疫效应会干扰免疫系统的正常功能，致使异常肿瘤的发生。研究发现，长期的负面情绪状态影响人体免疫系统功能，使其失去原有的抗肿瘤机制。
3.2中医学的共性及联系
3.2.1病因相关性
中医学认为焦虑状态应归属于情志疾病，根据其临床症状可将其归属于中医“郁证”“惊悸”“脏躁”“梅核气”等诸多中医类疾患。《素问·阴阳应象大论》[34]云：“人有五脏化五气，以生喜怒悲忧恐”。情志疾病与五脏功能失常相关，尤与肝脏最为显著。古代医学将甲状腺结节纳入“瘿病”范畴[35]。《诸病源候论》[36]载：“瘿者，由忧恚气结所生。”《济生方·瘿瘤论治》[37]言：“夫瘿瘤者，多由喜怒不节，忧思过度，而成斯疾焉”。瘿病的发生与情志内伤密切相关，而焦虑症状态是以情绪异常为主要表现的情志疾病，可见两者具有明显的相关性。
3.2.2病机相关性
甲状腺位于颈部两侧，足厥阴肝经循行于此，因而甲状腺结节的病位主要与肝相关。焦虑状态导致肝气郁结进而气机运行不畅，升降失衡，横逆犯脾，脾气受阻，失运化则气血不足；机体气机、气血逆乱难平，日久痰浊、血瘀因此渐生，若其郁结于颈前则发为瘿病。瘿病者气滞、痰凝、或血瘀等病理产物已生，若气机升降难畅，则心神因此受扰难宁，渐生情志疾患。女子以肝为先天，易受情志因素影响，气机运行不畅，遂发瘿病。甲状腺结节、焦虑状态病位均与肝相关，两者的生理病理机制亦有相关性。
3.2.3病理产物相关性
情志因素刺激作个体，常引起内在脏腑功能失常，进一步产生痰、饮、水、湿、瘀、火等病理因素[38]。瘿病多因肝气郁结，气机运行不畅，横逆犯脾；脾无力运化津液，津液渐成痰湿，痰湿阻络则血液运行不畅，渐成瘀。气滞、痰凝、血瘀是瘿病的重要病理产物。两者具有气滞、痰凝、血瘀相同病理产物，治法也都以疏肝为主，可见甲状腺结节与焦虑状态在病理产物上具有相关性。
4甲状腺结节伴焦虑状态的治疗
甲状腺结节需要规范化治疗，首先不建议对无症状患者进行甲状腺结节超声检查的健康查体。甲状腺彩超应广泛用于甲状腺功能异常者、甲状腺肿大者及甲状腺恶性结节的高危人群中。甲状腺结节无症状者临床上只需定期进行超声随访即可。其次若甲状腺结节伴有与结节相关的局部压迫症状，可以选择手术治疗；若结节恶变倾向高或者经过内科治疗无效，也可选择手术治疗方案。甲状腺结节伴焦虑状态的患者，首先应确定甲状腺结节的性质，若为良性结节，应通过认知行为干预焦虑状态，提高患者的生活质量；若为恶性结节，可考虑行手术治疗。刘瑞霞教授[39]认为甲状腺结节伴有焦虑状态的主要证型有肝郁脾虚、肝郁气滞、气滞痰凝等证型。其主要发病机制与气滞、痰凝密切相关。曾敏[40]认为甲状腺结节伴焦虑状态的主要证型有痰结血瘀证、气郁痰阻证、肝火旺盛证、心肝阴虚证。临床治疗甲状腺结节伴焦虑抑郁状态时，应以疏肝健脾、化痰散结为法，同时配以活血化瘀药物，灵活随症加减。
5小结与展望
甲状腺结节与焦虑之间存在显著相关，但甲状腺结节及焦虑的明确的病理生理学机制仍需要更多缜密的基础或临床研究来进一步研究。此外，虽然近年来有关甲状腺结节和神经精神疾病方面开展了不少研究，但二者的具体起源和因果关系仍然存在较多的未知，
深入了解甲状腺结节及焦虑状态的互相作用机制将有助于找到更精准的干预方式。加强两者相关性的认识，研究并改善目前临床的治疗手段，重视焦虑情绪的干预治疗。
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收稿日期：2024年12月21日
作者简介：葛文林（1998—），女，汉族，江苏宿迁人，硕士研究生在读，研究方向为中医外科学；陈德轩（1972—），男，汉族，江苏宿迁人，中医外科博士，主任中医师，研究方向为普外科方向。