图像识别在骨肉瘤诊断与治疗中的研究进展
陈霖
柳铁中心医院脊柱科，广西柳州545005
摘要：骨肉瘤是一种原发性骨恶性肿瘤，常见的临床表现包括疼痛、肿胀和活动受限。约80%的病例发生在长骨的骨骺端，其中以股骨远端、胫骨近端和肱骨近端最为常见，其在血液中扩散，转移性高，复发风险高，被认为是10-20岁青少年肿瘤相关死亡的第二大原因。骨肉瘤的早期诊断具有挑战性，因为其初期症状可能与良性骨病变或生长痛相似。目前，骨肉瘤的标准治疗方案包括新辅助化疗、手术切除和辅助化疗。尽管治疗方法有所进步，骨肉瘤的5年生存率在过去40年有显著提高，从20%左右提升到约70%。然而，对于诊断时已有转移的患者，5年生存率仍低于30%。因此准确和及时的诊断对于改善预后至关重要，近年来，随着人工智能和大数据分析的发展，其在骨肉瘤的诊断、预后评估和治疗决策中的应用也日益受到关注，图像识别技术作为人工智能的重要分支，在医学影像分析中展现出巨大潜力。本研究旨在探讨图像识别技术在骨肉瘤诊断和治疗中的应用及其前景。
关键词：图像识别；骨肉瘤；诊断
中图分类号：R445.2
1预测新辅助化疗反应
在骨肉瘤的治疗中，由于新辅助化疗的出现，该肿瘤的预后得到明显的改善。根据相关文献中的报道，目前5年生存率为60-80%[1-5]。
手术联合新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy，NAC）是骨肉瘤规范化治疗的基石[4,6]。除了年龄和大小外，NAC的疗效是影响预后的主要因素[7]。根据既往描述的方法，通过评估手术切除过程中获得的解剖病理标本中的肿瘤细胞坏死率来评估NAC的疗效[8]。由于手术是在化疗几周后进行的，因此时效性差，由临床上需要时效性更强、更可靠的工具能评估NAC的疗效，
以便帮助临床医生在早期更好的指导个体化治疗。
Dufau等人[9]收集了2007年至2016年间69例骨肉瘤患者的临床和影像学数据，并将其分为两组：对于化疗有良好反应的组和对于化疗反应不佳的组。接下来，利用Matlab的CREATIS软件工具来提取影像组学特征，这些特征包括灰度共生矩阵、灰度共生图像、灰度大小共生矩阵等。这些特征能够反映MRI图像中的局部纹理、形态和强度等信息。然后，研究人员使用随机森林（randomforest，RF）和支持向量机(SupportVectorMachine，SVM)等机器学习方法，来训练预测模型。结果表明，与传统的预测方法比较，采用SVM构建的模型方法能够显著提高预测准确率和灵敏度，同时，他们发现所有的尺寸参数（面积、周长、主轴、小轴、等效直径）在良好和不良反应者之间都有统计学上的显著差异，良好反应者的尺寸值更高。这些相同的尺寸参数也参与了诊断时肿瘤的转移状态。因此，从病理生理学的角度来看，即使一个肿瘤具有很强的侵袭性并有远处转移，它仍可能对化疗有良好的反应。可以假设，肿瘤的大尺寸及其骨外扩展与细胞分裂的高速度和高比率有关，这最终使它们对NAC敏感。此外，分布特征在区分良好反应者和不良反应者方面也有意义。良好反应者的平均强度、最大强度和最小强度都明显较高。最强烈的像素对应于具有最高造影剂摄取的像素。因此，造影剂摄取与NAC的反应之间似乎存在着联系。之前有研究表明，对比度增强的强度与EGFR的过度表达有关，EGFR与高血管生成、肿瘤侵袭性有关，其可能是抗血管生成的靶向抗肿瘤治疗的首选目标[10]。同样，在本研究中，显著 的血管生成有可能反映在分布参数上的高强度。这种血管生成，经典地反映了肿瘤的高侵略性[11,12]，可能与 NAC抗生素的化学敏感性有关联。同时，他们提出，是否有可能从原发肿瘤的影像组学特征中识别出早期转移性骨肉瘤患者（即使肺部CT未见明显转移的情况下），就有可能相应地调整治疗方案。据此研究报道，在此前，并没有专门针对骨肉瘤的影像组学研究。
Xu等[13]收集了2013年11月至2017年11月(年龄5～44岁；平均年龄16.99±7.42岁)诊断为高度恶性骨肉瘤的患者157例，其中病理反应良好(pGR)和非pGR患者分别为69例和88例。通过留一交叉验证法(LOOCV)和独立验证方法。使用LOOCV，结合肿瘤和非肿瘤区域特征的分类器显示出比单独使用肿瘤区域特征(AUC,0.8207±0.0043vs.0.7799±0.0044)更好的预测性能。此研究是第一个通过结合肿瘤特征和非肿瘤骨骼特征来预测病理反应的研究，通过非肿瘤性骨骼特征可以加强对骨肉瘤化疗的病理反应预测。使用组合特征的病理反应预测准确率的提高，同时也支持了肿瘤细胞和附近正常骨基质的相互作用对治疗反应的重要性。
Lin等[14]回顾性分析2013年11月至2017年11月共191例接受新辅助化疗的高度恶性骨肉瘤患者。通过参考患者MRI病变图像，量化NAC前后CT图像上的肿瘤区域，勾画感兴趣区，计算出540个放射组学特征。用于观察者间/观察者内分割的ICC和皮尔逊相关系数用于鲁棒的特征选择。通过结合独立的临床因素和delta-Radiomics模型，从多变量logistic回归模型中开发列线图。选取的8个小波纹理特征组成的delta-影像组学模型在病理良好反应(pGR)(坏死分数≥90%)组和非pGR(坏死率<90%)组(P<0.0001,在训练集和验证集中)之间存在显著差异。其列线图具有良好的校准度和区分能力，训练集AUC为0.871(95%CI,0.804～0.923)，验证集AUC为0.843(95%CI,0.718～0.927)。DCA证实了影像组学模型的临床实用性。这是第一个利用影像组学列线图评估高级别骨肉瘤化疗后病理反应的研究。此研究也证实了纹理分析在量化肿瘤异质性方面的能力。他们认为，骨肉瘤基于肿瘤体积变化的判断的准确性不够高。在评估治疗反应时，与传统的体积平均分析相比较，体素分析可能是审视肿瘤病理反应的一个重要工具。
Zhang等[15]于2021年的研究则纳入均行DCE-MRI扫描102例接受NAC的骨肉瘤患者。以实体瘤疗效评价标准为标准，评价有效组完全缓解、部分缓解，无效组疾病稳定、疾病进展的NAC疗效。他们在构建列线图时，加入了DCE-MRI特有的早期动态增强曲线斜率(Slope)、达峰时间(TTP)、强化率(R)。Slope和TTP的水平代表了肿瘤组织中新血管生成的数量，R则反映了肿瘤整体的血管密度和通透性，均与肿瘤的异质性、侵袭性有关。此联合模型训练集的分类精度为0.91，测试集的分类精度为0.90，高于简单放射组学群体学习模型的性能。此外，联合模型的AUC也显著高于放射组学模型，训练集为0.94，测试集为0.95。他们提出除手术分期外，其他临床特征，包括年龄、肿瘤大小、是否发生病理性骨折、肿瘤部位等，都不足以作为预测NAC对骨肉瘤疗效的独立风险因素。另外还提出应根据具体情况选择合适的分类器，LR适合于特征数量多且与样本数量相近的情况。
Zhong等[16]人2021年将144例接受NAC治疗的骨肉瘤患者分为训练(n=101)组和测试(n=43)组。相比以前的研究总是用一个或多个医师用手工方法来进行分割步骤。由于经验的不同或窗宽窗位对比度不同等变量，人工分割不可避免地存在着组间和组内的差异。此研究数据归一化处理后，使用nnUNet训练的深度学习分割模型，以两个独立的手动分割作为标签，通过人工训练后的自动分割工具进行骨肉瘤术前MR的ROI勾画，从而使整个过程自动化和客观化，消除了可能因为不准确的人工分割对最终列线图的应用的负面影响。在提取特征方面，最终选择了两个与肿瘤大小相关的形状特征，这两个特征已被证明与NAC响应有关[17,18]。
在此基础上，纳入了一个纹理特征来构建影像组学评分。这些纹理特征被认为与图像的人类经验非常相似，并且与治疗反应有关[19]。最终的临床-影像组学模型结合了影像组学评分和年龄、性别、病理类型、肿瘤位置、肿瘤大小。使用SVM和RF构建列线图。在测试集中，临床和影像组学模型的AUC分别为0.636，95%置信区间(CI)分别为0.427-0.860和0.759(95%CI,0.589-0.937)。临床-影像组学列线图具有良好的区分度，AUC为0.793(95%CI,0.610～0.975)，准确率为79.1%。
Djuricic等[20]从形态学入手，发现目前影像组学分析方法仅适用于矩形感兴趣区域(regionofinterest，ROI)，肿瘤形状不规则是其重要限制。此外，目前使用的分析方法不具有方向敏感性。为实现具有方向敏感性且与不规则形状ROI兼容的肿瘤分析。在MRI数据中通过计算非定向二维(2D)和定向和非定向一维(1D)Higuchi维数(Dh)来分析骨肉瘤形态。通过组织病理学坏死评估MAP化疗反应。非定向1DDh与95%肿瘤坏死相关的AUC达到0.88，而沿180条放射状线的定向1D分析显著改善了这种相关性，AUC达到0.95。使用LASSO变量选择定义的模型达到了0.98的AUC。方向性分析显示最佳预测范围在90%到97%之间，并揭示了骨肉瘤结构各向异性表现为其方向依赖的纹理特性。
Bouhamama等[21]则从提取影像学特征的分选进行了创新，回顾性分析2007年1月至2018年12月在法国(里昂莱昂贝拉德中心、南特南特大学奥皮塔利耶中心和巴黎科钦医院)三个不同中心接受新辅助化疗和手术治疗的176例(中位年龄20岁(5～71岁)；107例男性患者)骨肉瘤患者。使用ComBat协调(ReliefF和t检验)和未使用ComBat协调(ReliefF和t检验)两种不同的特征选择方法进行测试，选择最相关的特征，使用两种不同的分类器构建模型(人工神经网络和SVM)。利用特征选择和分类器在不同数据集上的不同组合，建立了16个影像组学模型。在训练集中，大多数预测模型的AUC为0.95，灵敏度为91%，特异度为92%；验证集分别为0.97、91%和92%。
2对复发和远处转移的预测
近年来，尽管临床上常规采用积极的治疗方案，60-70%的局限性高级别骨肉瘤在手术治疗的基础上辅以新辅助多药化疗可以完全消融[22]，但仍有30-40%的局限性骨肉瘤患者随后会出现局部或远处复发，导致5年生存率仅为23%-29%[23]。而这些复发的骨肉瘤患者中超过60%会发生在治疗的第一年，这被定义为早期复发[24]。和复发同为骨肉瘤治疗失败和死亡的最常见原因是远处转移，伴有远处转移的骨肉瘤患者的预后仍然很差。在所有的转移形式中，肺转移是最常见的，发生在超过80%的患者中。约20%的骨肉瘤患者在初诊时也表现出转移(同时性转移)[25,26]。由于骨肉瘤有广泛的肿瘤异质性和快速的转移潜能，预测个体和早期转移对骨肉瘤治疗至关重要，因为它可以指导治疗策略并提高生存率，目前，影响生存的关键指标是肿瘤分级、肿瘤大小和远处转移，可以从活检和显微镜评估中检测到[27]，这些手段同样缺乏时效性。一些临床因素也被报道为骨肉瘤复发的预测因子，包括患者年龄、肿瘤分期、病理性骨折、血管侵犯等[28-31]。然而，这些临床病理因素并不能反映肿瘤的异质性，这主要导致骨肉瘤复发的预测准确性不足[32,33]。因此，如果能够可靠地结合临床因素与影像组学构建预测早期复发的指标，就有可能为骨肉瘤患者提供更好更有效的医疗决策。
Chen等[34]纳入2009年1月至2017年10月在6家医院接受新辅助化疗和手术切除的93例临床病理证实为骨肉瘤的(训练队列：来自4家医院的62例患者；验证队列：两家医院31例患者)患者。从对比增强脂肪抑制T1加权(CEFST1w)图像中提取影像组学特征。应用Spearman秩相关检验去除相关性较高的特征，然后使用LASSO进行特征选择和影像组学标签构建。使用十折交叉验证对LASSO模型中的参数λ选择进行调整，然后将筛选出的非零系数的6个特征（3个灰度共生矩阵特征(GLCM)、2个灰度长矩阵(GLRLM)和1个灰度直方图(灰度强度)）组合成影像组学标签。融合影像组学标签和主观MRI评估的候选预测因子的影像组学列线图在训练队列中使用多变量logistic回归模型预测早期复发。融合了影像组学标签和临床因素(关节侵犯和血管周围受累)的影像组学列线图在训练集(C指数：0.907,95%CI：0.838～0.977)和外部验证集(C指数：0.811,95%CI：0.653-0.970)中获得了更好的区分度，并具有良好的校准度。同时也印证了GLCM的熵反映了灰度空间模式的无序性，可解释为肿瘤异质性。癌症的"等级"与肿瘤的异质性高度相关[35]。
Sheen等[27]人研究对象为83例骨肉瘤患者，均采用手术和化疗进行局部控制。所有患者均行18F-FDG-PET检查。从肿瘤区域提取了45个特征。采用SUVmax和GLZLM-SZLGE两个影像组学特征建立多变量logistic回归模型。最终多变量logistic模型的受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为0.80，敏感度为0.66，特异度为0.88。SUVmax反映肿瘤的侵袭性，SUVmax与转移的正相关性证实了18FDG-PET的高摄取可以在侵袭性肿瘤的表征中发挥重要作用。这些结果与已发表的文献一致，表明其可以作为肉瘤的临床指标。
3结语
综上所述，深度学习模型通过增加层数和参数来捕捉医学图像中的特征，并利用梯度下降方法将输入数据转化为输出结果。深度学习本质上是疾病数字化，通过分析数字虚拟映像来理解疾病规律。在骨肉瘤领域，数据增强和迁移学习技术被用来提升模型泛化能力和训练效率。尽管取得进展，但模型准确性受多种因素影响，需要进一步研究以提高临床应用的实用性
和可靠性。深度学习的可重复性和可解释性是挑战，需要更多研究来理解算法特征与生物学特征的关联。
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收稿日期：2024年12月20日
作者简介：陈霖（1993—），男，汉族，住院医师，研究方向为图像识别、骨肉瘤。