聚乙二醇干扰素α-2b 治疗儿童乙肝病毒携带者的疗效与安全性研究

景智星   周红霞

邯郸市第六医院，河北邯郸 056000

摘要： 目的探讨聚乙二醇干扰素 α-2b（Peg-IFNα-2b）对儿童乙型肝炎病毒携带者的治疗效果与安全性。方法 于 2024 年2 月至 2025 年2 月的研究有效期内，研究小组共计挑选了 38 例符合研究要求的 HBV 携带儿童，并在采用随机分组法，将其分别编入不予抗病毒药物， 仅行定期临床随访的对照组， 以及每周接受皮下注射Peg-IFNα-2b 的研究组后开展具体的研究工作。在此期间，监测病毒学指标、血清学标志物、肝酶水平及安全性数据，并通过组间数据对比关注其疗效与安全性。结果此次研究得到的两组数据表明，研究组患者的 HBVDNA 阴转率比对照组要更高，且 HBeAg 血清学转换提升明显。再者，该组研究对象的 HBsAg 水平下降趋势表现明显，ALT复常率方面两组禅意显著。不良反应主要为发热与中性粒细胞减少，均为短暂性表现。未见严重并发症发生。结论Peg-IFNα-2b 可在特定人群中发挥早期免疫诱导作用。该治疗方案有助于中断病毒携带状态进展至慢性肝炎的风险路径。血清学应答与肝功能恢复提示其可能成为儿童 HBV 管理策略中的关键干预工具。虽然部分患儿出现轻度不良反应，但整体耐受性良好。治疗个体化、疗效持续性及随访周期延长将是未来研究的重要方向。

关键词： 聚乙二醇干扰素α-2b；儿童乙型肝炎；病毒学应答

中图分类号：R512.6

引言

慢性HBV 感染常常始于儿童期，感染的早龄期性特点造成了比成人期更高的HBV 转为慢性携带状态的危险性。HBV 感染儿童大多处于免疫耐受期，病毒活跃复制但肝细胞炎症活动轻，表象平和实则危机四伏，

这种状态下的慢性病毒感染常常可发展成为慢性肝炎，甚至会进一步恶化为肝硬化或者进展成肝癌，给机体造成不可逆的损害。随着年龄的增长，大部分儿童感染HBV 于青春期后可自发清除病毒，但对于该自发清除率较低，出现自发清除的时间不确定[1]。在儿童期实现病毒的清除，从而成为决定其远期结局重要和有影响的因素。目前的治疗在儿童HBV 感染中的应用还很有限，核苷类药物虽然能够有效地抑制乙肝病毒的复制，但是对于能够实现 HBeAg 血清学转换及 HBsAg 清除较为困难，停药后复发率高。对于儿童HBV 感染患儿，临床上更期盼一种能够激发机体免疫反应，逆转免疫耐受期的病毒清除治疗方法。成人慢性HBV 感染经干扰素类药物治疗可观察到其具有诱导血清学转换、增加 HBsAg 下降率的作用，其中Peg-IFNα-2b 作为长效干扰素，通过延长体内的半衰期，提高机体生物利用度的特异性，在儿童人群中可获得更好的治疗应答[2]。基于儿童机体免疫系统特点的不同， 本研究尝试对 Peg-IFN α-2b 应用于儿童 HBV 携带者病毒清除、血清学转换以及肝功能恢复做初步评估。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入组时间为 2024 年 2 月至 2025 年 2 月，所有患者均于我院门诊行乙型肝炎病毒携带状态儿童患者。入选标准：临床及实验室综合判断，患儿年龄 6～16岁，HBsAg 阳性 6 个月以上，HBeAg 阳性，HBVDNA＞107IU/mL，ALT 持续正常（两次间隔≥3 个月且至少 2次）行影像学检查排除肝硬化、肝癌。

排除标准设置较为严格。包括合并其他肝炎病毒（如 HCV、HDV、HIV）感染者。存在失代偿性肝病病史者。伴发严重心脏、肾脏、神经系统、血液系统疾病、自身免疫病或精神疾病者。曾接受抗病毒或免疫调节治疗者。对干扰素或其组分明确过敏者亦被排除。

符合纳入、排除标准病例共 38 例，采用数字表进行随机分配。观察组和对照组每组各 19 例。两组年龄、性别及平均 HBVDNA 数量、HBsAg 水平等方面差异均不显著，P 均＞0.05，不同数据资料间具备一定可比性。所有研究对象在参与该项研究前均得到了法定监护人的知情同意签名，并且通过伦理审查，且获得了伦理委员会的同意。

1.2 方法

1.2.1 对照组

采用周期性门诊复诊。每隔 12 周检查其病情变化。询问临床症状；常规检查，主要包括身高体质量等体格检查及血常规、肝功能、病毒学检查（HBV-DNA、HBsAg、 HBeAg、抗-HBe）每间隔 24 周行 B 超（腹部） 检查肝脏形态。讲解疾病的相关知识。督促按时复查及不可自行用药。

一旦出现ALT 超过正常值上限两倍以上的持续升高，或其他提示病情活动的表现，将根据研究方案中止观察，并给予个体化抗病毒干预。该组不接受任何形式的干预性抗病毒治疗，意图保持其自然进程， 以便对比干扰素干预效应。

1.2.2 研究组

同随访中心加用 Peg-IFN α-2b 治疗。按身高与体表面积计算。以 1.73m2 作为标准身长对应的 180 μg标准剂量。剂量折算：每平方米体表面积=体重（kg） × 1.73m2/125。个体剂量换算：身高与体质量。每周注射 1 次；第 1 次在住院部完成， 以保证患儿对药物无不良反应且告知家长注射方法与药物保存知识， 由专业护士指导完成。

两组患者接受治疗连续用药 48 周，每 4 周随诊，随诊期复查不良事件和血常规，每 12 周检查肝肾功能、血糖、甲状腺功能、HBV 相关血清学标记物以及HBV-DNA，每 24 周检查腹部 B 超。中性粒细胞绝对值＜0.75×109/L 或血小板计数＜50×109/L 时，暂停治疗，待恢复正常后继续治疗。ALT 升高、黄疸、神经精神异常、明显内分泌异常或不耐受的不良反应均为终止治疗。

1.3 观察指标

建立相应的有效率、安全性指标。观察 HBVDNA 在治疗第 48 周下降至下限以下（＜20IU/mL） 、HBeAg是否从阳性变为阴性伴随出现抗-HBe，用于评价病毒感染的抑制水平和机体免疫应答的反应。

次要终点分析： 监测HBsAg 水平较基线的升高趋势，比较其下降的程度；ALT 值恢复正常(≤40U/L）作为反映肝脏炎症的生化指标；观察HBsAg 血清学转阴，抗-HBs 的检出是机体免疫重建的标志。

病毒学突破被定义为HBVDNA 在下降至最低点后重新升高≥1log10IU/mL。该变化提示病毒对干扰素的耐受风险或免疫控制能力下降，需及时识别。

按照 CTCAE5.0 标准分级描述安全性。采集所有患者治疗期间不良反应的发生，观察和关注不良反应的发生频率和严重性，如发热、流感样症状、骨髓抑制（粒细胞下降、血小板下降）、注射部位的反应、体重减轻、甲状腺功能紊乱、肝酶学变化、精神异常反应等，统计不良反应引发剂量调整和停用药物例数百分比。

治疗结束后延续随访 24 周，评估 HBeAg 血清学转换的维持情况。该延迟性评估有助于判断干扰素治疗是否具有持久性免疫重塑作用。

1.4 统计学分析

计量资料以 x±s 表示。组间差异采用独立样本 t检验，治疗前后比较用配对 t 检验，计数资料用 x²检验。数据分析依托 SPSS22.0，P＜0.05 界定显著性[3]。

2 结果

表 1   病毒学与生化学应答

表 2   免疫学与安全性

表 3   治疗前后实验室参数（研究组）

（1）研究存续期间，参与研究的两组患儿的病毒学与生化学应答指标展示，详情见表 1。

（2）研究存续期间，参与研究的两组患儿的免疫学与安全性展示，详情见表 2。

（3）研究存续期间，参与研究的研究组中患儿治疗前后实验室参数展示，详情见表 3。

3 讨论

PEGIFN α-2b 应用于 HBV 携带儿童尚无统一定论，该人群的免疫应答、疾病自然进程，在考虑干预时，缺少有关干预的窗口和风险的相关信息。本研究结果提示PEGIFN α-2b 作为单药治疗， 病毒学应答尚可，并具有一定免疫启动作用[4]，效果确切且可控性相对较好。

在 HBV-DNA 清除率、HBeAg 血清学转换率、ALT 复常等方面，研究组疗效均优于对照组，且统计学差异有显著性，HBV-DNA 转阴率高达 68.4%，HBeAg 转换率超过 40%，与对照组的 10.5%、5.3%相比，差异均有统计学意义，不仅能体现干扰素对 HBV 复制的抑制作用，也提示在一定的年龄阶段实施免疫调节治疗在促进人体对HBV 的免疫识别、应答建立上具有一定的作用。ALT 复常率较对照组高，表明对肝细胞损害的抑制。 HBsAg 的下降也意味着部分患儿可能具有长期使 HBsAg获得免疫清除， 从而达到功能性治愈的可能。

安全性评价结果显示，Peg-IFN α-2b 虽存在一定比例的不良反应，但大多为一过性且可逆。发热为最常见表现，达 63.2%。中性粒细胞减少的发生率为 47.4%。这类血象变化在定期检测及剂量调整干预下均未导致严重并发症。个别病例出现情绪波动与轻度脱发，未影响治疗持续性。未出现因严重毒性导致永久停药的情况[5]。治疗过程管理中，严格的随访制度、监护人教育和应急联系方式发挥了风险控制的重要作用。治疗可控性高，具备在基层医疗机构逐步推广的可行条件。

应该注意，干扰素治疗并非有效，研究组患儿也存在无效的情况。可见，患儿对干扰素的应答率受到很多个体性因素的干扰。其影响因素可能包括患儿的年龄、感染时间、免疫状态和基因型等。患儿ALT一直正常可能是与患儿处于免疫耐受期有关，机体对病毒的特异性免疫较低或敏感，这类患儿进行干扰素治疗激活机体的特异性免疫能力或许存在着先天的局限，今后应该关注如何构建针对患儿免疫标志物的应答预测，以进一步高效地筛选应答患儿的适应人群。

本次研究中治疗依从性并不影响本研究的结局，在实际临床中值得重视。由于是家庭带孩子进行治疗，而且需要注射治疗和随访，需要较强烈治疗依从性。部分家庭在认识上、经济上和心理上的不支持。所以需要在治疗之前，进行充分的沟通，做好对治疗的风险教育和目标共识。还要做好后期的结局随访工作，了解在治疗结束后 Peg-IFNα-2b 对成人期慢性肝病并发症是否有减轻作用。

本文剂量个体化计算方案是在安全保证基础上提高针对性，研究采用的体表面积计算模型虽难免受身高体重估计误差的影响，但具有一定的临床实用性， Stevenson 公式在本次研究中有良好的操作性，可用于中国儿童体型特点，值得进一步检验优化。

针对病毒学突破设定了监测点， 因而使治疗更加精细化管理。本研究中并无明显病毒学突破，此亦可因样本量过少而难以避免的，亦有可能与治疗周期内依从性控制比较好的情况有关。长期随访尚待继续，尚不可判定是否有延迟性病毒学突破的风险。不良反应上， 甲状腺功能的异常未出现广泛存在，但作为本类药已知干扰素潜在的毒性，仍然有待警惕。TSH 和FT4 的检测动态可以建立起对预测的依据[6]。应将监测随访周期延伸到治疗结束到 1 年后，方能更有效地保障其安全性。而HBeAg 血清学转换的持久性也是治疗价值真实性的补充。本研究中随访时间延长至治疗结束 24 周后，多数转换患儿未见复阳。提示 Peg-IFN α -2b 的治疗可能激发了比较稳定的免疫应答。若此后仍能随访延至 2 年甚至更长时间，更能为功能性治愈的判定提供较坚实的参考信息。

总体分析，聚乙二醇干扰素α-2b 在本研究中体现出相对理想的治疗特性。其对乙肝病毒复制有直接抑制作用。更重要的是在部分患儿中诱导了特异性免疫恢复过程。作为当前为数不多可尝试用于儿童的免疫调节干预手段，Peg-IFN α-2b 为部分免疫耐受阶段儿童提供了积极干预的可能窗口[7]。但需结合病毒学、免疫学和个体发展阶段等多重指标综合判断，强化动态管理。治疗过程中应强调安全监测、家庭教育、依从性支持三者协同推进。

参考文献

[1]蔡晓娟,汪美华,毛莉萍.恩替卡韦序贯联合聚乙二醇干扰素 α-2b 治疗低水平HBsAg 阳性CHB 患者疗效观察[J].中西医结合肝病杂志,2024,34(7):587-591.

[2]罗冬梅 ,罗洁 ,梁瀚尹.聚乙二醇干扰素- α2b 治疗骨髓增殖性肿瘤的疗效及安全性 [J].南方医科大学学报,2023,43(6):1029-1034.

[3]张晓林.聚乙二醇干扰素 α-2a 联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎代偿期患者的疗效[J]. 中国冶金工业医学杂志,2022,39(5):576-577.

[4]贾婷,李俊义,张秀灵.恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素 α-2b 治疗低水平血清 HBsAg 阳性的慢性乙型肝炎患者疗效研究[J].实用肝脏病杂志,2022,25(4):488-491.

[5]张希顺, 申雪粉,王雷.聚乙二醇干扰素 α-2a 注射液联合恩替卡韦治疗乙型病毒性肝炎的临床疗效分析[J].临床医药文献电子杂志,2019,6(1):32-33.

[6]郭艳.恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素 α-2a 治疗慢性乙型病毒性肝炎的临床疗效及安全性 [J].北方药学,2019,16(1):170-171.

[7]周虹,伍仕敏,马威.聚乙二醇干扰素 α-2a 治疗老年慢性乙型病毒性肝炎的临床分析[J]. 中华老年多器官疾病杂志,2014,13(12):926-930.

基金项目：项目名称：聚乙二醇干扰素治疗儿童乙肝病毒携带者疗效与安全性研究，编号：24422083114ZC，项目起止年限：2025 年 1 月至 2027 年 12 月，下达单位（甲方）：邯郸市科学技术局，承担单位（乙方）：邯郸市传染病医院，归口管理单位（丙方）：邯郸市科技局。

收稿日期：2025年07月01 日

作者简介：景智星（1989—），男，汉族，河北邯郸人，本科学历，研究方向为肝病科；周红霞（1975—），女，汉族，河北邯郸人，硕士研究生学历，研究方向为感染病专业。